研究顯示，“伴侶蛋白”可以預(yù)防自身免疫性疾病
來源：news-medical | 作者：Henderson, B.Sc. | 編譯：聚生物 | 時間：2020-4-15
就像青少年家長在監(jiān)護(hù)下一樣，大自然亦依靠監(jiān)護(hù)人來維持她的功能，即免疫系統(tǒng)，這樣它就不會錯誤地攻擊我們身體中的正常細(xì)胞、組織和器官。約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)研究人員最近的一項研究表明，在老鼠身上——可能也包括人類身上——一種生物伴侶可能在抵御這種攻擊方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，這種攻擊稱為自身免疫反應(yīng)，是多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和1型等疾病的標(biāo)志糖尿病。
研究人員在2020年2月18日發(fā)表在《公共科學(xué)圖書館生物學(xué)》雜志上的一篇論文中詳細(xì)介紹了他們的研究。
沙哈拉扎德·薩德格-納塞里博士，約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教授，該論文的主要作者："來自細(xì)菌、病毒和其他病原體的短蛋白片段被稱為肽，它們充當(dāng)抗原，觸發(fā)我們的免疫系統(tǒng)清除入侵者，這一過程取決于其他蛋白質(zhì)在特定的事件中起作用和相互作用。在老鼠體內(nèi)的研究，我們已經(jīng)證明，這種療法中的一種特定的干擾可以改變免疫系統(tǒng)的攻擊方向，使其轉(zhuǎn)而攻擊健康的身體細(xì)胞——我們相信，這種情況也可能發(fā)生在人類身上?！?/p>
在鑒定這種“伴侶干擾”的過程中，研究人員依賴于這樣一個事實：哺乳動物的免疫系統(tǒng)要觸發(fā)反應(yīng)，抗原肽必須暴露或“呈現(xiàn)”給稱為T淋巴細(xì)胞或T細(xì)胞的免疫細(xì)胞。當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)片段附著在一種叫做主要組織相容性復(fù)合物II（MCHII）的分子上時，這一點就實現(xiàn)了，mhcii位于一種叫做抗原遞呈細(xì)胞（APC）的白細(xì)胞表面。
未成熟的T細(xì)胞在生物學(xué)上被這些抗原所吸引，這些抗原被稱為表位。如果T細(xì)胞表面有一個形狀與抗原相符的受體——類似于把鑰匙插進(jìn)鎖里——它就會鎖住并觸發(fā)T細(xì)胞成熟為所謂的輔助T細(xì)胞（也稱為CD4 T細(xì)胞）。
然后這些細(xì)胞啟動免疫反應(yīng)，通過激活其他免“士兵”（B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和“殺手”T細(xì)胞）分泌抗體、消化和消滅微生物，并分別清除受感染的細(xì)胞，幫助抗擊外來侵略者的內(nèi)部戰(zhàn)爭。
一旦激活，免疫系統(tǒng)就會記住抗原，以便對同一種傳染源的未來攻擊作出更快的反應(yīng)。
人類體內(nèi)的兩種伴侶蛋白（DO和DM）協(xié)同工作，幫助抗原的表達(dá)，從而使免疫系統(tǒng)正確地確定它們是外來的，不是正常的，健康的身體成分。雖然先前的研究已經(jīng)很好地理解了糖尿病在這一過程中的作用，但DO的功能至今仍不清楚。
為了更好地定義DO在免疫和自身免疫中的作用，Sadegh-Nasseri和她的同事將重點放在H2-O上，這種伴隨蛋白在小鼠體內(nèi)的作用與在人類體內(nèi)的類似。
“基于我們之前的研究,我們知道DM和DO協(xié)作以確保最佳擬合結(jié)合MHC II抗原表位，允許最有效的輔助T細(xì)胞識別,”博士生羅賓威爾斯說,他是公共科學(xué)圖書館生物學(xué)論文的共同主筆之一。然而，DO對這個合作的貢獻(xiàn)有多大，以及如果它沒有像預(yù)期的那樣發(fā)揮作用，會發(fā)生什么，這些都是未知的。因此，我們研究了老鼠的這一過程，以獲得人類身上可能發(fā)生的事情的線索?！?/p>
在他們的第一個實驗中，研究人員從正常小鼠和沒有產(chǎn)生H2-O伴侶蛋白基因的“敲除”小鼠中提取了B細(xì)胞。從這些細(xì)胞中，他們從小鼠體內(nèi)分離出與MHC II相當(dāng)?shù)碾?，?-Ab分子，發(fā)現(xiàn)從正常小鼠體內(nèi)提取的肽比從缺乏H2-O的小鼠體內(nèi)提取的肽具有更強(qiáng)的結(jié)合能力。
“這些結(jié)果提供了證據(jù)，證明小鼠體內(nèi)的H2-O，以及人類體內(nèi)可能存在的H2-O，可能有助于選擇更強(qiáng)的結(jié)合肽——作為抗原的目標(biāo)肽——作為表達(dá)，從而確保免疫反應(yīng)的高度特異性，”Welsh解釋說。
她補(bǔ)充說：“此外，由于缺乏H2-O意味著在選擇最合適的表位時審查不力，這可能會對胸腺中未成熟T細(xì)胞的‘學(xué)習(xí)過程’產(chǎn)生不利影響，使它們能夠識別哪些蛋白質(zhì)被認(rèn)為是自我的。”。
在這些發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，研究人員下一步研究了H2-O的缺失是否會破壞正常的輔助性T細(xì)胞功能并引起自身免疫反應(yīng)。為了做到這一點，他們將膠原蛋白，一種通常負(fù)責(zé)傷口修復(fù)的纖維蛋白，注射到正常的和被敲除的老鼠體內(nèi)，使老鼠的免疫系統(tǒng)對其敏感。研究人員發(fā)現(xiàn)，如果沒有H2-O，膠原蛋白就會被錯誤地當(dāng)作抗原。
研究人員使用熒光標(biāo)記來檢測小鼠關(guān)節(jié)中的輔助性T細(xì)胞和破壞的膠原蛋白，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠相比，敲除小鼠關(guān)節(jié)中的輔助性T細(xì)胞和破壞的膠原蛋白含量都要高得多。這是一種針對結(jié)締組織蛋白的免疫活動的跡象，也是膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(CIA)的特征。CIA是一種實驗室誘發(fā)的自身免疫性疾病，小鼠被用來模擬人類的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。
sadeh - nasseri說:“這是一項重要的發(fā)現(xiàn)，因為人們認(rèn)為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是由一種類似的機(jī)制引起的，即關(guān)節(jié)中的滑膜(包含膠原組織)被錯誤地當(dāng)作異物攻擊。”
最后，研究人員用小鼠來觀察缺乏H2-O是否也與實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)有關(guān)，EAE是一種實驗室誘發(fā)的嚙齒類自身免疫性疾病，類似于人類的多發(fā)性硬化癥。
正常小鼠和H2-O基因敲除小鼠都首先被髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（MOG）免疫，MOG是包圍神經(jīng)細(xì)胞的髓鞘的一種結(jié)構(gòu)成分，既保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，又促進(jìn)電脈沖在大腦和身體之間的傳遞。研究人員希望由1-Ab分子呈現(xiàn)MOG，以確定有或沒有H2-O伴侶的兩種免疫系統(tǒng)將如何反應(yīng)。
研究人員再次使用熒光標(biāo)記檢測自身免疫反應(yīng)，但這次是針對髓鞘。同樣，沒有H2-O的基因敲除小鼠比正常小鼠顯示出更多從神經(jīng)中移除的髓鞘發(fā)光痕跡（這一過程被稱為脫髓鞘）。通過對敲除小鼠腦浸潤免疫細(xì)胞的檢測，發(fā)現(xiàn)大量輔助性T細(xì)胞對MOG有很強(qiáng)的親和力。這表明，這些動物的免疫系統(tǒng)錯誤地將髓鞘視為外來物，并以神經(jīng)細(xì)胞為攻擊目標(biāo)。
Sadegh Nasseri，Welsh，Song和他們的同事認(rèn)為，通過將一種關(guān)鍵的伴侶蛋白H2-O的缺失與小鼠兩種不同的實驗性自身免疫性疾病聯(lián)系起來，如果不存在DO來保持免疫系統(tǒng)專注于真正的入侵者，這表明人類也會受到類似的影響。
SadeghNasseri說：“我們知道，在溫血哺乳動物中，DO的進(jìn)化比DM晚，所以DO的伴隨作用可能是大自然預(yù)防自身免疫性疾病的解決方案?！备玫乩斫膺@一作用可以改進(jìn)對此類疾病的診斷技術(shù)和治療?！?/p>
Source:
Journal reference:
Welsh, R.A., et al.?(2020) Lack of the MHC class II chaperone H2-O causes susceptibility to autoimmune diseases. PLOS Biology. doi.org/10.1371/journal.pbio.3000590.
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